Peptidegeneesmiddelen worden over het algemeen gedefinieerd als polymeren die zijn samengesteld uit amidebindingen met minder dan 40 aminozuurresiduen.Vanwege de hoge receptoractiviteit en selectiviteit van peptidegeneesmiddelen met een laag risico op bijwerkingen, is er vanuit de farmaceutische industrie grote belangstelling voor peptiden.Tijdens deze periode waren er ook veel stergeneesmiddelen, die voornamelijk geconcentreerd waren in de stofwisselingsziekte-industrie, zoals GLP-1 analoog somalutide, maagremmend peptide (GIP), glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) tesiparatide en andere duale geneesmiddelen. -receptoragonisten.Bovendien, met de opkomst van PDC- en RDC-medicijnen.Momenteel omvatten de bereidingsmethoden van polypeptidegeneesmiddelen voornamelijk chemische synthese en biologische fermentatie.Biofermentatie wordt voornamelijk gebruikt om lange peptiden te produceren.De voordelen zijn lage productiekosten, maar het onvermogen om onnatuurlijke aminozuren in de peptidesequentie te introduceren en het onvermogen om verschillende versieringen op de peptideketen uit te voeren.Daarom is de toepassing ervan ook zeer beperkt.Chemische synthesewerkwijzen omvatten vaste-fasesynthese en vloeibare-fasesynthese.Synthese in de vaste fase heeft een aanzienlijk voordeel ten opzichte van synthese in de vloeibare fase: er kan een overmaat aan materiaal worden gebruikt voor de reactie om volledige koppeling te garanderen.Overtollige aminozuren, krimpmiddelen en bijproducten kunnen worden verwijderd door eenvoudige reinigingshandelingen, waardoor complexe nabewerkings- en zuiveringswerkzaamheden worden vermeden en de werkefficiëntie wordt verbeterd. Daarom wordt de vastefasesynthesemethode het meest gebruikt.“Grondstoffen voor de chemische synthese voor de synthese van peptiden omvatten uitgangsmaterialen, reagentia en oplosmiddelen.”Hun kwaliteit, vooral de kwaliteit van het oorspronkelijke materiaal, kan een andere impact hebben op de kwaliteit van de API.Het uitgangsmateriaal heeft voornamelijk betrekking op de gegarandeerde aminozuurderivaten voor peptideketen-gemodificeerde vetzuren, polyethyleenglycol, enz. Als belangrijke structurele fragmenten worden ze geclassificeerd als materialen in de API-structuur, die direct verband houdt met de kwaliteit van de API.Daarom moeten we ons concentreren op de controle van het uitgangsmateriaal.
I. Rationaliseer de initiële materiaalkeuze
ICHQ11 stelt duidelijk dat als een op de markt verkocht chemisch product als initiële grondstof wordt gebruikt, de aanvrager normaal gesproken de redelijkheid ervan niet hoeft te bespreken.Chemische producten die op de markt worden verkocht, kunnen doorgaans niet alleen worden gebruikt als uitgangsmateriaal voor medicijnen, maar kunnen ook op niet-farmaceutische markten worden verkocht.Op maat gemaakte en gesynthetiseerde verbindingen behoren niet tot de chemische producten die op de markt worden verkocht.Hoewel er geen niet-medicinale markt bestaat om aminozuren te beschermen om te voldoen aan de ICHQ11-definitie van chemicaliën die op de markt worden verkocht, zijn ze compact, chemisch verschillend en structureel helder, gemakkelijk te isoleren en te zuiveren, en kunnen ze worden geïdentificeerd en getest met algemene analytische methoden. .Ze hebben stabiele chemische eigenschappen en zijn gemakkelijk op te slaan, te transporteren en te synthetiseren
II.Controle van de relevante stoffen in het uitgangsmateriaal
De bovengenoemde beschermende aminozuren worden in de API-structuur opgenomen als een belangrijk structureel onderdeel, dat rechtstreeks verband houdt met de kwaliteit van de API.Daarom moeten we het gehalte aan onzuiverheden in het oorspronkelijke materiaal strikt controleren, de transformatie en verwijdering van deze onzuiverheden in het gevestigde proces begrijpen en uiteindelijk de relatie tussen deze onzuiverheden en de onzuiverheden in de API verduidelijken.
Inzicht in de uitgangsmaterialen van polypeptidegeneesmiddelen
Ten derde het oplosmiddelresidu in het oorspronkelijke materiaal
In het algemeen zal, gezien de specificiteit van de vorming van peptiden in de vaste fase, een grote hoeveelheid oplosmiddel worden gebruikt om de peptidehars te reinigen na het voltooien van elke stap van aminozuurkoppeling en het losmaken van de bescherming.Ruwe peptiden die worden verkregen door het kraken van de peptidehars zullen ook worden gemaakt door middel van HPLC en worden gevriesdroogd.Er is dus weinig risico dat de kleine hoeveelheid oplosmiddel die aan de beschermende aminozuren is gehecht, aan het uiteindelijke API wordt afgegeven.Er moet echter speciale aandacht worden besteed aan residuen van acetaat-, butylacetaat- en alcoholoplosmiddelen, omdat deze oplosmiddelen bijwerkingen kunnen veroorzaken met actieve aminozuren of peptideketens tijdens actieve koppeling van aminozuren.Tijdens aminozuurkoppeling zal het resterende azijnzuur bijvoorbeeld reageren met de blootgestelde aminogroep op de peptideketen, resulterend in het gesloten uiteinde van de peptideketen;Tijdens aminozuuractiviteit kan het resterende alcoholoplosmiddel reageren met de actieve carboxylgroep, wat leidt tot passivatie van het actieve aminozuur, waardoor het equivalent van het aminozuur wordt verminderd, en uiteindelijk resulteert in onvolledige aminozuurkoppeling en gebrek aan peptideonzuiverheden.Het bedrijf controleert butylacetaat, alcohol, methanol en azijnzuur in COA, waarbij het aminozuur van Zheng Yuan Biochemical als voorbeeld wordt genomen.De standaard voor butylacetaat was ≤0,5% butylacetaat, terwijl in werkelijkheid 0,10% werd vastgesteld.Volgens de ICHQ3C stelt butylacetaat voor drie soorten oplosmiddelen de norm vast op 0,5% of minder in overeenstemming met de vereisten van ICHQ3C, maar aangezien amino-acetylering van butylacetaat tot het risico kan leiden, moet ook met butylacetaat worden omgegaan om onderzoek te standaardiseren , om een meer passende normen te bepalen.
Posttijd: 29 augustus 2023